Licenciado pela Universidade de Lisboa, mestre pela Universidade Nova de Lisboa e doutorado pelo Istituto Universitario Europeo, em Florença, foi professor na Faculdade de Ciências Sociais e Humanas da Universidade Nova de Lisboa, professor visitante na Brown University (Estados Unidos) e na Universidade de São Paulo (Brasil). É, desde 2005, Charles Boxer Professor de História no King's College London.
Foi diretor da Biblioteca Nacional de Portugal entre 1996 e 1998 e dirigiu o Centre Culturel Portugais da Fundação Calouste Gulbenkian, em Paris, entre 1999 e 2004.
Em Paris, abriu às ciências sociais a revista Arquivos do Centro Cultural Português, considerada internacionalmente, desde a sua fundação, como a melhor revista de cultura portuguesa. Manteve o nível de publicações em quatro monografias por ano sobre cultura portuguesa. Com o apoio do Serviço de Música, de Lisboa, foram realizados mais de quinze concertos e recitais por ano. A Biblioteca assumia uma função congregadora dos interessados na cultura dos países de língua portuguesa em Paris, tendo desenvolvido pequenas exposições, projeções de filmes, sessões de leitura e debates. Organizaram-se seminários para investigadores, conferências e dois colóquios significativos por ano, que deram lugar a volumes temáticos dos Arquivos. Embora com apoio pontual do Centro de Arte Moderna, as exposições, à volta de seis por ano, dependiam de uma dinâmica própria. De entre os pintores ali expostos, salientam-se Paula Rego, Manuel Amado, Graça Morais, Arthur Piza e Ruth Rosengarte. De entre os escultores, Rui Sanches. Francisco Caldeira Cabral, arquiteto paisagista, transformou a atmosfera do palácio da Avenue d'Iéna com uma exposição sobre o seu trabalho.
Durante o seu período em Paris, Francisco Bethencourt manteve a ligação com a investigação, que se refletiu em seminários e colóquios, alguns deles partilhados com a Université Paris-Sorbonne (Paris IV), a École des Hautes Études en Sciences Sociales e o Institut National d'Histoire de l'Art. Resultam desse período, a obra editada com Denis Crouzet, Frontières religieuses. Rejets et passages, dissimulations et contrebande spirituelle (Paris: Presses de la Sorbonne, 2008), L'Empire portugais face aux autres empires, organizada com Luiz Felipe de Alencastro (Paris: Maisonneuve et Larose, 2008), Portuguese Oceanic Expansion, 1400-1800, organizada com Diogo Ramada Curto (Cambridge: Cambridge University Press, 2007) e traduzida em português como A Expansão Oceânica Portuguesa (Lisboa: Edições 70, 2010). Foi em Paris que Francisco Bethencourt começou a trabalhar na monografia Racisms from the Crusades to the Twentieth Century (Princeton: Princeton University Press, 2013).