
Inflamação
Miguel Soares
A imunidade evoluiu em organismos multicelulares como forma de limitar os efeitos patogénicos resultantes da contínua interação com micróbios. De modo a preservar a homeostase e fitness do organismo, os componentes inatos e adquiridos do sistema imunitário dos mamíferos, incluindo os humanos, estão dotados da capacidade de detetar e redirecionar microrganismos patogénicos para contenção, destruição ou expulsão.
A resistência à infeção, traduz-se nestas propriedades do sistema imunitário.
Adicionalmente, os organismos multicelulares desenvolveram outra estratégia de preservação da homeostase e fitness do organismo sem necessidade de exercer um impacto direto negativo sobre os microrganismos patogénicos.
Esta estratégia de defesa, denominada Tolerância à Doença, assenta em mecanismos de resposta ao stress e danos conservados ao longo da evolução, que limitam a extensão da disfunção metabólica e dos danos impostos aos tecidos hospedeiros pelos microrganismos patogénicos.
O objetivo global do Laboratório de Inflamação é identificar e caraterizar estas respostas ao stress e danos que conferem controlo dos danos nos tecidos do hospedeiro (tissue damage control) e estabelecem tolerância à doença infeciosa.
A hipótese científica a ser testada é de que existe uma interação funcional entre os mecanismos de resistência de natureza imune e as respostas ao stress e danos que atuam nos tecidos parenquimatosos do hospedeiro de forma a limitar os efeitos patogénicos da infeção.
Compreender os mecanismos que regem esta interação funcional será transformador no entendimento que temos das interações micróbio-hospedeiro, com impacto direto sobre o tratamento das doenças infeciosas.
Contribuições científicas do laboratório:
- Identificou uma rede cruzada de regulação entre o metabolismo do ferro e da glucose, essencial para estabelecer a tolerância à sépsis (Cell 2017).
- Revelou uma interação simbiótica na qual os componentes bacterianos da microbiota intestinal, estimulam uma resposta humoral que contraria a transmissão da malária. (Cell, 2014).
- Revelou uma resposta metabólica adaptativa que controla o metabolismo do ferro e estabelece tolerância a infeções sistémicas (Cell Host & Microbe, 2012).
- Descobriu o mecanismo molecular pelo qual a hemoglobina falciforme estabelece tolerância à infeção por Plasmodium, o agente causador da malária (Cell, 2011).
- Descobriu que a enzima de resposta ao stress heme oxigenase-1, garante a sobrevivência de um hospedeiro infetado, independentemente da carga patogénica, sendo esta a primeira aproximação mecanística para o estabelecimento da tolerância à malária (Nature Medicine, 2007 e Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009) e à sépsis (Science TM, 2010; Science, 2012).
- Descobriu que o monóxido de carbono (CO) tem um efeito terapêutico sob diversas condições inflamatórias mediadas pelo sistema imunitário, incluindo a rejeição de órgãos transplantados (J. Immunology, 2001, Nature Medicine, 2003), arteriosclerose (Nature Medicine, 2003), lesão por isquemia e reperfusão (FASEB Journal. 2004), neuroinflamação autoimune (J. Clinical Investigation 2007) e malária grave (Nature Medicine, 2007).
- Revelou que a formação de monóxido de carbono durante a reação catabólica do heme pela heme-oxigenase 1 é citoprotetora (J. Exp. Med., 2001) e imunorreguladora (Nature Medicine, 2000), fornecendo uma base mecanística para a compreensão de como órgãos transplantados impedem a sua própria rejeição (Nature Medicine, 1998).
O grupo de investigação recebe sabáticas no âmbito do Programa Internacional de Sabáticas “Cátedras de Oeiras”.
Membro
Projetos
A Biliverdin redutase A (BVRA) é uma proteína multifuncional expressa em quantidade pelos macrófagos.
A sua atividade enzimática atua a jusante do catabolismo da heme, convertendo a biliverdina em bilirrubina. Ambos os produtos finais, são ligandos fisiológicos do recetor nuclear de hidrocarbonetos Aryl, um componente imunorregulador das redes de stress transcricional e de controlo de danos, que promove tolerância à doença infeciosa.
Bilitorelance visa validar a contribuição da BVRA para a tolerância à doença.
A abordagem translacional deste estudo foi concebida de forma a avaliar a eficiência relativa do uso dos glicanos α-gal em futuras vacinas contra a malária.
O intuito é expandir os resultados pré-clínicos sobre efeitos dos anticorpos anti α-gal na prevenção da transmissão da malária.
Especificamente, o estudo passa por avaliar o efeito protetor dos anticorpos anti α-gal comparativamente a outros anticorpos funcionalmente validados no reconhecimento da proteína circunsporozoíto de Plasmodium falciparum (PfCSP).
Os principais resultados deste estudo visam determinar:
Os resultados intermédios incluem:
A anorexia de infeção é um dos componentes do comportamento associado à doença e que condiciona o desfecho da mesma. Os mecanismos que regulam esta resposta metabólica permanecem elusivos.
Os investigadores descobriram que a anorexia de infeção está associada à indução da expressão de ferritina no fígado. Este regulador mestre do metabolismo do ferro induz a expressão da G6Pase, suportando a produção de glucose hepática e mantendo os níveis de glucose no sangue dentro dos padrões fisiológicos compatíveis com a sobrevivência do hospedeiro.
Glucoinfect aborda a forma como esta resposta metabólica funciona para estabelecer a tolerância à doença em infeções virais, bacterianas e protozoárias.
Estamos a investigar uma resposta neurometabólica, regulada ao nível do hipotálamo e com efeito a jusante mediado pelo sistema nervoso simpático, que parece ser essencial para o estabelecimento da tolerância à doença.
Esta resposta neurometabólica, regula:
i) lipólise no tecido adiposo branco,
ii) termogénese no tecido adiposo castanho,
iii) glicogenólise e gluconeogénese no fígado e
iv) libertação de glucagina e insulina respetivamente pelas células α e β do pâncreas.
Neurotolerance visa caraterizar a contribuição da resposta neurometabólica para o estabelecimento da tolerância à doenças em infeções virais, bacterianas ou protozoárias.
As respostas ao stress e aos danos evoluíram a partir de formas ancestrais de vida, como forma de contínua adaptação às variações ambientais. Estas variações, comummente associadas a infeção, são sentidas e desencadeiam uma reação por uma rede de respostas a stress transcricional e dano que envolvem o fator nuclear (derivado de eritroide 2)-like 2 (NRF2).
Este regulador transcricional mestre da resposta ao stress oxidativo, induz a expressão de genes-alvo essenciais ao estabelecimento da tolerância à doença da malária e sépsis.
Tolerancenetwork visa identificar e caraterizar genes efetores de NRF2 que regulem o metabolismo da glucose/energia e o estabelecimento da tolerância à doença infeciosa.
Os mecanismos imunológicos de resistência podem desencadear imunopatologias e comprometer a tolerância à doença. As células T regulatórias (TREG), restringem os mecanismos de resistência de natureza imune de operarem para além da capacidade de proteção proporcionada pela rede de resposta a danos e stress transcricional.
Descobrimos que a regulação do metabolismo do ferro tem impacto na manutenção e função da linhagem TREG.
Tregtolerance visa elucidar os mecanismos responsáveis pelo estabelecimento da tolerância à doença.
Publicações
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