Uma nova peça no jogo da memória das células imunes inatas

As células imunes inatas memorizam infeções anteriores, reconhecendo tanto patógenos como sinais de perigo. Um novo estudo demonstra que o Heme, uma molécula sinalizadora de perigo, consegue induzir memória e produzir efeitos duradouros na resposta imunitária.

Em 1921, altura em que a tuberculose assolava o mundo, foi inoculado o primeiro humano com a vacina bacille Calmette-Guérin. A vacinação contra a tuberculose ganhou impulso e com ela baixou a mortalidade infantil. Recentemente, voltar a olhar para esta vacina centenária mudou a forma como os cientistas pensam sobre a memória imunológica. Décadas de dados da vacinação contra a tuberculose revelam que não só a mortalidade associada à doença desceu, mas também as infeções respiratórias no geral. A proteção dada pela vacina mostrava ser muito menos específica do que se esperava.

O nosso sistema imunitário tem duas componentes: a inata e a adaptativa. Durante muito tempo, apenas a componente adaptativa se pensava ser capaz de desenvolver memórias de infeções anteriores. Esta memoriza uma pequena parte de cada invasor, o antigénio, e produz anticorpos específicos contra o mesmo, preparando o nosso corpo para infeções subsequentes. A componente inata, por sua vez, era vista como uma primeira linha de defesa menos específica, de rápida atuação e sem memória. Mas se apenas 5% das espécies na terra, incluindo os humanos, têm esta resposta em duas componentes, significa que os restantes 95% se defendem apenas com recurso às respostas inatas. Duas décadas de estudos mostram agora que sistema imune destes organismos pode ser preparado por uma infeção inicial que confere proteção contra a reinfeção. Pelos vistos, as células inatas também se lembram.

Este tipo de memória, cunhada como imunidade treinada, tem sido amplamente estudada na perspetiva de patógenos que invadem o nosso corpo. Foi demonstrada pela primeira vez para a vacina da tuberculose e ajudou a explicar os seus efeitos protetores abrangentes, que vão muito além da tuberculose. Os sinais provenientes de patógenos estimulam as células inatas e induzem memória, mudando a forma as células leem a informação genética e o seu metabolismo geral, preparando-as para enfrentar uma próxima infeção. “Mas não são só as moléculas provenientes de patógenos que fornecem memória ao sistema imunitário inato. Os sinais de danos também têm esta capacidade”, afirma Elisa Jentho, investigadora pós-doutorada do Instituto Gulbenkian de Ciência.

Num estudo recente publicado na revista PNAS, Elisa e colegas desvendam que o Heme é uma importante nova peça molecular neste jogo. O Heme é uma molécula sinalizadora de perigo que existe em todas as nossas células e é estritamente controlada para permanecer dentro delas. No momento em que as células se danificam, é libertado. Os resultados deste estudo mostram agora que a exposição ao Heme é memorizada pelas células imunes inatas. “O Heme é especial quando comparado com outras moléculas associadas a danos, as chamadas alarminas. Ele pode ser eliminado das células e reutilizado noutros lugares, em vez de permanecer como outras alarminas fazem. Este estudo é a primeira vez que conseguimos mostrar que uma alarmina está de facto a induzir imunidade treinada”, Elisa realça.

A primeira prova a suportar a ideia de que as células podem conseguir lembrar-se do Heme veio do interior de frascos de culturas celulares. De acordo com Elisa, “o ponto de partida é isolar monócitos, que são um tipo de glóbulos brancos do sistema imunitário inato. Depois, estimulamos essas células com Heme e 24 horas mais tarde lavamos este estímulo. A células voltam então a um estado de repouso. Depois de alguns dias, reestimulamos as células com um agente indutor de inflamação e monitorizamos a sua capacidade de resposta. Se as células respondem melhor que as condições controlo, então sabemos que induzimos imunidade treinada com o Heme.”

Mas a questão mais intrigante passava por perceber quais as consequências disto dentro de um organismo vivo. Quando feito em ratinhos, o treino com Heme mostrou afetar o desenvolvimento das células do sangue (hematopoiese), aumentando o número de células estaminais que dão origem às células do sistema imunitário inato. “Estas mudanças na hematopoiese correspondem a mudanças na forma como a informação genética é organizada dentro das células. Quando isolamos os núcleos de células do sangue individuais, vemos que estes estímulos com Heme no passado levam depois a modificações duradouras na parte do ADN que está acessível, chamada cromatina aberta. Estas mudanças são muito semelhantes ao que acontece nas células em cultura”, Elisa descreve.

Estas modificações no núcleo nas células parecem levar não só ao desenvolvimento de mais células imunes, mas também a mudanças na forma como um organismo sobrevive à sépsis, uma síndrome clínica que ocorre quando uma infeção despoleta uma resposta extrema no corpo. Elisa acrescenta que “a direção destas mudanças depende em grande medida de quando ocorre a sépsis. Quando a infeção é induzida sete dias depois do tratamento com Heme, observamos que as modificações nas células estaminais acontecem em número muito baixo, mas os ratinhos sobrevivem melhor. Inversamente, quando fazemos a mesma experiência 28 dias depois do estímulo com Heme os ratinhos sucumbem mais à sépsis.”

“O Heme é uma nova base molecular de como a imunidade treinada pode funcionar, uma nova peça no jogo. Pode vir a explicar, por exemplo, o impacto a longo prazo que os pacientes com sépsis têm na sua saúde depois de estarem curados. Sabe-se que estes têm mais infeções mais tarde na vida. Não só mais, mas infeções com dinâmicas muito diferentes. E sabemos que durante a sépsis há muita libertação de Heme. Para já, estamos ainda a descobrir a ciência fundamental por trás destes fenómenos”, conclui Elisa.

Este estudo foi iniciado no grupo de Sebastian Weis, da Jena University Hospital, Alemanha, e também um antigo investigador pós-doutorado do IGC, onde Elisa fez o seu doutoramento. Consistiu numa colaboração com o grupo de Hendrik Stunnenberg no Prinses Máxima Centrum Utrecht assim como o   grupo liderado por Miguel Soares no IGC. Contou com o apoio do German Ministry of Education and Research, de uma bolsa Deutsche Forschungsgemeinschaft, uma bolsa National Health and Medical Research Council (NHMRC) (Australia) Investigator, uma bolsa European Research Council Advanced, uma bolsa Spinoza da Netherlands Organization for Scientific Research, do Italian National Operational Programme on Research, Horizon 2020 Skłodowska-Curie Actions, entre outros.

 

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