Tráfico de Membranas
Colin Adrain
Um terço das proteínas codificadas no genoma eucariótico é sintetizada num organelo membranar essencial, denominado Retículo Endoplasmático (RE) – a fábrica proteica das células. Muitas destas proteínas são constituintes da membrana, pelo que têm que assumir a conformação adequada no RE e serem inseridas na membrana do mesmo.
Após a sua integração com sucesso na membrana, estas proteínas são transportadas através de um sistema de organelos membranares denominado de via secretora. Quando as proteínas membranares são transportadas até ao seu destino final (e.g. a membrana plasmática) estas desempenham múltiplos papeis importantes fisiológicos essenciais para a vida eucariótica, incluindo a sinalização celular.
Surpreendentemente, a síntese complexa de muitas proteínas envolvidas na sinalização, incluindo as associadas a doenças humanas, ainda é pouco conhecida. Isto, associado ao fato de aproximadamente 60% dos fármacos terem como alvo proteínas membranares, ilustra a importância de conhecer o processo de síntese normal das proteínas membranares, integração membranar das mesmas e tráfego na via secretora.
O laboratório de Tráfego de Membranas tem interesse em diferentes aspetos da homeostase das proteínas membranares (“Proteostase”), nomeadamente, como as proteínas membranares são geradas, degradadas ou transitam pela via secretora. Para tal, usam técnicas experimentais baseadas na combinação de bioquímica celular e fisiologia no murganho, focando-nos em particular em modelos de inflamação e/ou metabolismo na homeostasia.
O trabalho do grupo de investigação está focado em 3 questões:
1- De que forma o tráfego membranar regula a sinalização inter-celular. Estamos a fazer progressos no aumento de conhecimento sobre a regulação e funções biológicas das proteínas membranares denominadas de “iRhoms”, que são reguladores essenciais da protease de superfície ADAM17/TACE, que por sua vez é requerida para a secreção da citoquina inflamatória TNF (Fator de Necrose Tumoral).
2- O papel do EMC (Complexo Membranar do RE) na síntese das proteínas no RE. Queremos compreender as funções fisiológicas do EMC em modelos animais (murganho e mosca), e também identificar que proteínas requerem o EMC para a sua síntese/inserção na membrana.
3- As funções fisiológicas de uma forma especializada de degradação proteica denominada de ERAD (Degradação Associada ao RE). Pretendemos compreender as funções fisiológicas do ERAD, usando o murganho como modelo.
Projetos
O papel de iTAP, um novo modulador de ADAM17, na regulação da proliferação celular e no cancro.
Ficha de projetoPublicações
- Gaspar, Catarina J ; Vieira, Lígia C; Santos, Cristiana C ; Christianson, John C; Jakubec, David ; Strisovsky, Kvido; Adrain, Colin and Domingos, Pedro M. (2021) EMC is required for biogenesis of Xport-A, an essential chaperone of Rhodopsin-1 and the TRP channel. EMBO Reports e53210
- Badenes, Marina; Amin, Abdulbasit; González-García, Ismael; Félix, Inês; Burbridge, Emma; Cavadas, Miguel; Ortega, Francisco José; de Carvalho, Érika; Faísca, Pedro; Carobbio, Stefania; Seixas, Elsa; Pedroso, Dora; Neves-Costa, Ana; Moita, Luís F.; Fernández-Real, José Manuel; Vidal-Puig, António; Domingos, Ana; López, Miguel; Adrain, Colin (2020) Deletion of iRhom2 protects against diet-induced obesity by increasing thermogenesis. Molecular Metabolism 31:67-84
- Marina Badenes and Colin Adrain (2019) iRhom2 and TNF: Partners or enemies?. Science Signaling 12
- Ioanna Oikonomidi, Emma Burbridge, Miguel Cavadas, Graeme Sullivan, Blanka Collis, Heike Naegele, Danielle Clancy, Jana Brezinova, Tianyi Hu, Andrea Bileck, Christopher Gerner, Alfonso Bolado, Alex von Kriegsheim, Seamus J Martin, Florian Steinberg, Kvido Strisovsky, Colin Adrain (2018) iTAP, a novel iRhom interactor, controls TNF secretion by policing the stability of iRhom/TACE. eLife 7:e35032
- Cavadas, M., Oikonomidi, I., Gaspar, C.J., Burbridge, E., Badenes, M., Félix, I., Bolado, A., Hu, T., Bileck, A., Gerner, C., Domingos, P.M., von Kreigsheim, A., Adrain C. (2017) Phosphorylation of iRhom2 Controls Stimulated Proteolytic Shedding by the Metalloprotease ADAM17/TACE.. Cell Rep. 21:745–757
- Miguel Cavadas , Ioanna Oikonomidi , Catarina J Gaspar , Emma Burbridge , Marina Badenes, Inês Félix , Alfonso Bolado , Tianyi Hu , Andrea Bileck , Christopher Gerner , Pedro M Domingos , Alex von Kriegsheim , Colin Adrain (2017) Phosphorylation of iRhom2 Controls Stimulated Proteolytic Shedding by the Metalloprotease ADAM17/TACE. Cell Rep. 21(3):745-757
- Johnson, N., Březinová, J., Stephens, E., Burbridge, E., Freeman, M., Adrain, C*., Strisovsky*, K. (2017) Quantitative proteomics screen identifies a substrate repertoire of rhomboid protease RHBDL2 in human cells and implicates it in epithelial homeostasis.. Sci Rep. 7:4277
- Adrain, C., Zettl, M., Christova, Y., Taylor, N., Freeman, M. (2012) Tumor necrosis factor signaling requires iRhom2 to promote trafficking and activation of TACE . (joint-first author).. Science 355:225-8
- Adrain, C., Strisovsky, K., Zettl, M., Hu, L., Lemberg, M.K., Freeman, M. (2011) Mammalian EGF receptor activation by the rhomboid protease RHBDL2.. EMBO Rep. 12:421-7
- Zettl, M., Adrain, C. , Strisovsky, K., Lastun, V., Freeman, M. (2011) Rhomboid family pseudoproteases use the ER quality control machinery to regulate intercellular signaling.. Cell 145:79-91
- Adrain, C. , Duriez, P.J., Brumatti, G., Delivani, P., Martin, S.J. (2006) The cytotoxic lymphocyte protease, granzyme B, targets the cytoskeleton and perturbs microtubule polymerization dynamics. J Biol Chem 281:8118-25
- Delivani, P., Adrain, C. , Taylor, R.C., Duriez, P.J., Martin, S.J. (2006) Role for CED-9 and Egl-1 as regulators of mitochondrial fission and fusion dynamics. Mol Cell 21:761-73
- Adrain, C. , Murphy, B.M., Martin, S.J. (2005) Molecular ordering of the caspase activation cascade initiated by the CTL/NK protease, Granzyme B. J. Biol. Chem 280:4663-4673
- Adrain, C. , Creagh, E.M., Cullen, S.P., Martin, S.J. (2004) Caspase-dependent inactivation of proteasome function during programmed cell death in Drosophila and man (joint-first author). J. Biol. Chem 279:36923-36930
- Adrain, C., Creagh, E.M., Martin, S.J. (2001) Apoptosis-associated release of Smac/DIABLO from mitochondria requires active caspases and is blocked by Bcl-2.. EMBO J. 20:6627-36