A pintura deverá ter sido executada em data próxima de Madonna dell’Arancio (Galleria dell’Accademia, Veneza), concebida originalmente para o altar de Santa Clara de Murano, em 1496-1498. O grupo, constituído pela Virgem e o Menino, apresenta em ambas as pinturas semelhanças óbvias, tal como acontece, de forma ainda mais evidente, em A Virgem e o Menino com São João Batista e Santa Lúcia (Staatliche Museen Preussischer Kulturbesitz, Gemäldegalerie, Berlim), na qual os santos, embora representados a meio corpo, se encontram em posição idêntica à que aqui podemos ver.

O tema da pintura remete para a cena do descanso na Fuga para o Egito – alusão assinalada, em segundo plano, pelo burro selado, pastando –, embora os dois santos nos flancos laterais façam pensar simultaneamente na obra como uma Sagrada Conversação. Além dos anjos e de São José, podemos ver à esquerda do núcleo central a figura de São João Baptista, enquanto no extremo oposto Santa Lúcia de Siracusa segura na mão uma lâmpada, um dos seus atributos característicos, referência à luz divina e à sabedoria.

No eixo da composição, plena de simetria e equilíbrio, ergue-se a árvore, símbolo da vida na tradição cristã. A paisagem, simultaneamente real e imaginária, uma reação emocional à luz, à maneira de Giovanni Bellini, incorpora igualmente a evocação virgiliana do mundo antigo, fonte inspiradora da paisagem idílica.