Pouco tempo depois de concluir a sua formação no Conservatório Nacional de Paris, Vannina Santoni iniciou a sua carreira profissional como Donna Anna (Don Giovanni), personagem que interpretou em Itália e Versalhes. Seguiram-se Fiordiligi (Così fan tutte), Eurydice (Orphée aux Enfers), Micaëla (Carmen), Adèle (O Morcego) e Adina (L’elisir d’amore), bem como Suor Angelica e Lauretta no Trittico de Puccini. O Capitólio de Toulouse convidou-a para criar o papel de Patricia Baer (também gravado em DVD) na estreia mundial de Les Pigeons d’Argiles, de Philippe Hurel. Seguiram-se novas interpretações de Donna Anna, na Ópera de Colónia, Leïla (Os pescadores de pérolas), em Nancy, e Julieta (Romeu e Julieta), em Hong-Kong. Estreou-se no papel principal de Manon, com grande sucesso, na Ópera de Monte Carlo, seguindo-se outro brilhante início na Ópera da Bastilha como Frasquita (Carmen).

Mais recentemente, Vannina Santoni interpretou a Princesa Saamcheddine (Mârouf, de H. Rabaud), na Ópera Nacional de Bordéus, Agnès (Nonne Sanglante, de Gounod), na Opéra-Comique de Paris, Violetta (La traviata), no Théâtre des Champs-Élysées, em Paris, e Nanetta (Falstaff), na Ópera de Monte Carlo. Os próximos compromisso incluem: a estreia como Pamina (A flauta mágica), na Ópera Nacional de Paris; Antonia (Les contes d’Hoffmann), na Ópera de Lausanne; Condesssa Almaviva, no Théâtre des Champs-Élysées; Adina, no Capitólio de Toulouse; Donna Musica, na estreia mundial de Le Soulier de Satin, de Marc-Antoine Dalbavie, na Ópera Nacional de Paris; e a estreia como Tatiana (Evgeny Onegin), no Théâtre des Champs-Élysées.

Fevereiro 2019