Investigadores portugueses publicaram um estudo na revista Cell Metabolism onde descrevem uma nova anfetamina para perda de peso que não apresenta os efeitos secundários de outros tratamentos já existentes. Historicamente, medicamentos semelhantes a anfetaminas, como a fentermina aprovada pela FDA, têm sido alguns dos medicamentos anti obesidade mais popularmente prescritos. Estes compostos atuam no cérebro suprimindo o apetite, e além de ser aditivos, ainda pode ter efeitos secundários perigosos, como aumento da frequência cardíaca, hipertensão ou hipertermia. Agora, a equipa de Ana Domingos, investigadora principal do Instituto Gulbenkian de Ciência (IGC) e Professora Associada da Universidade de Oxford, juntamente com Gonçalo Bernardes, investigador principal do Instituto de Medicina Molecular (IMM) e Professor Associado da Universidade de Cambridge, modificaram a anfetamina para que esta não entre no cérebro, assim evitando a manifestação dos efeitos secundários conhecidos.

Apesar de já ser oficialmente reconhecida como uma doença crónica, ainda existem poucos tratamentos eficientes e económicos para a obesidade. As anfetaminas são um dos poucos e são conhecidas pela sua atuação no cérebro que reduz o apetite e aumenta a atividade locomotora e a resistência física. No entanto, estes fármacos também são conhecidos por ativar o sistema nervoso simpático, a parte periférica do sistema nervoso conhecida por acelerar a frequência cardíaca, contrair os vasos sanguíneos e aumentar a pressão sanguínea. As anfetaminas são assim geralmente descritas como simpatomiméticos. “Sempre se pensou que os efeitos nocivos da anfetamina no sistema cardiovascular eram resultado de uma estimulação direta dos próprios nervos simpáticos cardíacos, e não de uma ação central no cérebro, onde sabemos que atua, por exemplo, para suprimir o apetite”, destaca Ana Domingos, “apesar da falta de evidências experimentais que favoreçam um mecanismo em detrimento do outro”. No entanto, estes investigadores suspeitaram que os efeitos cardíacos das anfetaminas poderiam ter origem cefálica. E se isso fosse verdade, colocaram a hipótese de desenvolver um fármaco semelhante mas que não atravessasse a barreira hematoencefálica, poderiam então evitar os efeitos secundários, possivelmente retendo a ação anti obesidade.

Para testar esta hipótese, anexaram cadeias poliméricas de polietilenoglicol (PEG) à anfetamina, um processo conhecido como PEGuilação. Através deste processo, os investigadores criaram uma anfetamina PEGuilada, de maiores dimensões que a original, à qual chamaram de PEGyAMPH (PEGylated amphetamine). A PEGyAMPH foi desenhada para não penetrar a barreira hematoencefálica, o que foi comprovado pela verificação da sua ausência no cérebro de ratinhos tratados com este fármaco, e que consequentemente não apresentavam supressão alimentar nem um aumento da locomoção. Esta ausência de efeitos comportamentais é uma confirmação adicional de que a PEGyAMPH não é mesmo capaz de atravessar a barreira hematoencefálica.

A PEGyAMPH retém a capacidade de facilitar a ativação de neurónios simpáticos e aumentar a estimulação simpática dos tecidos adiposos (a gordura). Os investigadores demonstram agora que a PEGyAMPH é capaz de proteger ratinhos contra a obesidade, apesar da ausência de efeitos comportamentais, tais como a diminuição do apetite e o aumento da atividade locomotora. “Foi extremamente emocionante quando vimos que, enquanto os ratos não tratados armazenam rapidamente o excesso de gordura, os que recebiam tratamento resistem ao ganho de peso”, diz Inês Mahú, aluna do programa de doutoramento do IGC e primeira autora deste estudo.

O novo fármaco tem várias vantagens relativamente aos tratamentos existentes baseados em anfetamina para perda de peso. Ao não ultrapassar a barreira hematoencefálica, a PEGyAMPH não é viciante e também não afeta a função cardiovascular, evitando os efeitos secundários prejudiciais que as anfetaminas podem causar. Assim, a PEGyAMPH reduz a obesidade com um efeito comparável ao da anfetamina, mas por um mecanismo distinto, em que não apresenta efeitos relacionados com a ação cerebral do fármaco original mas aumenta o gasto energético corporal.

A obesidade é um grave e crescente problema de saúde global que está associada a muitas outras patologias, tais como diabetes, doenças cardíacas e cancro (e sabe se agora que é um fator de risco para a COVID-19). Embora ainda esteja em fase experimental, esta nova molécula que leva à perda de peso traz a esperança de um tratamento mais seguro e eficaz do que atualmente disponível.

As Unidades de Inovação e Transferência de Tecnologia do IGC e do IMM estão a trabalhar no sentido de licenciar esta tecnologia, já patenteada, a parceiros industriais garantindo que esta descoberta chega à sociedade.